API Cetrorelix CAS 145672-81-7

API Cetrorelix CAS 145672-81-7|Sản xuất cGMP Cetrorelix axetat|API đối kháng GnRH|Khoa học-Peptide

Cetrorelix API CAS 145672-81-7 - Chất đối kháng GnRH để kích thích buồng trứng có kiểm soát trong hỗ trợ sinh sản. Khoa học-Peptide cung cấp Cetrorelix Acetate tuân thủ cGMP với quy trình hoàn thiện, hồ sơ tạp chất rõ ràng, hỗ trợ nộp đơn cho Trung Quốc-Hoa Kỳ-EU và ủy quyền DMF. Chào mừng bạn liên hệ với chúng tôi.

Cetrorelix, giống như Ganirelix, là chất đối kháng GnRH được sử dụng trong chu kỳ IVF để ngăn ngừa rụng trứng sớm. Cả hai thường được so sánh với nhau - Cetrorelix có thời gian bán hủy-dài hơn một chút, được tiêm mỗi ngày một lần và hoạt động trơn tru mà không có "hiệu ứng đánh lửa".

 

Cetrorelix là một decapeptide, tuyến tính, không có liên kết disulfide. Có một loại axit amin đặc biệt trong chuỗi: D-Cit (loại D-của citrulline). Cấu trúc này không có trong peptide tự nhiên nên được tổng hợp bằng nguyên liệu chuyên dụng. Nó có sẵn dưới dạng bột đông khô, được hòa tan trong dung môi và tiêm dưới da trước khi sử dụng.

 

Khoa học-Peptide đã nghiên cứu API peptide trong hơn 20 năm và chúng tôi cũng đã nghiên cứu cetrorelix được vài năm. Khó khăn của peptide này nằm ở việc đưa vào D-Cit và sự đồng phân hóa khác biệt do nhiều axit amin loại D- mang lại. Hiện tại, API Cetrorelix acetate có thể được cung cấp ổn định từ gam đến kilôgam và FDA DMF đã được đệ trình, hỗ trợ Trung Quốc, Hoa Kỳ và Châu Âu tuyên bố. Trong phổ tạp chất, có các giải pháp kiểm soát hoàn thiện cho các đồng phân vi phân, thiếu peptide và tạp chất bị oxy hóa.

So với Ganirelix, Cetrorelix không có sự biến đổi acyl hóa chuỗi bên-nhưng thay thế D-Lys (adamantane carboxylate) và các cấu trúc khác trong Ganirelix bằng D-Cit. Do đó, quá trình tổng hợp của nó tương đối đơn giản hơn (ít hơn hai bước sửa đổi chuỗi-bên), nhưng yêu cầu ghép nối của D-Cit lại cao.

Các ứng dụng lâm sàng chính:

• Kích thích buồng trứng có kiểm soát (COS): Được sử dụng trong chu kỳ IVF để ngăn chặn đỉnh LH khởi phát sớm và ngăn ngừa rụng trứng sớm. Thường bắt đầu vào ngày thứ 5 hoặc thứ 6 của chu kỳ kích thích.
• Kết hợp với FSH: cho tác dụng kích thích rụng trứng được kiểm soát tốt hơn.
• Dạng bào chế: bột đông khô, hòa tan bằng dung môi trước khi sử dụng.

Từ quan điểm API, hồ sơ tạp chất của Cetrorelix tập trung vào các chất đồng phân khác biệt (axit amin D- thành L{1}}axit amin), các sản phẩm-liên quan đến D-Cit (ví dụ: sự thoái biến của chuỗi bên{6}} citrulline) và các peptide bị thiếu. Chúng tôi đã tích lũy được nhiều kinh nghiệm trong các lĩnh vực này.

1. Quá trình này đã hoàn thiện và D{1}}Cit là chìa khóa
Những khó khăn trong quá trình tổng hợp cetrorelix chủ yếu là: nhiều axit amin loại D-(D-Nal, D-Phe(4Cl), D-Pal, D-Cit, D-Ala) và chuỗi bên (nhóm urê) của D-Cit không được ổn định bằng axit mạnh. Chiến lược chúng tôi đã sử dụng:

• Tổng hợp pha rắn-rắn: Chiến lược Fmoc, khớp nối axit amin loại D-trong thời gian dài, ghép đôi nếu cần.
• D-Bảo vệ Cit: Tránh các điều kiện phân cắt axit mạnh khi chọn các nhóm bảo vệ chuỗi bên-để ngăn chặn sự phân hủy của nhóm urê. Chúng tôi sử dụng Fmoc-D-Cit(Pbf)-OH hoặc nhóm bảo vệ tương tự, có độ ổn định tốt trong quá trình phân tách TFA.
• Tinh chế: HPLC gồm nhiều{0}}bước được thực hiện để tách các đồng phân khác biệt, các peptit bị thiếu và các sản phẩm phân hủy D-Cit.
• Dữ liệu xác nhận quy trình: Độ tinh khiết được ổn định ở mức 99,0% trở lên trong các lô liên tiếp, với đồng phân vi sai<0.10% and D-Cit-related impurities <0.15%.

2. Kiểm soát chất lượng, tập trung vào đồng phân vi phân và độ ổn định của D-Cit
Mỗi lô được phát hành để thử nghiệm theo cGMP, đáp ứng các yêu cầu USP/EP, đồng thời chúng tôi đặc biệt chú ý đến:

• Độ tinh khiết: HPLC Lớn hơn hoặc bằng 99,0%, lô thực tế 99,2%-99,5%.
• Đồng phân vi phân: Axit amin loại D-có thể là chủng tộc. Chúng tôi đã tách chúng trên cột bất đối độc quyền với sự kiểm soát<0.10%.
• D-Tạp chất phân hủy Cit: ví dụ như các sản phẩm khử amin chuỗi bên hoặc sản phẩm tạo vòng citrulline. Kiểm soát tại<0.15%.
• Thiếu peptide: các vị trí bị thiếu phổ biến có điều khiển, tổng số peptide bị thiếu<0.5%.
• Ôxi hóa tạp chất: tyrosine, tryptophan theo trình tự? Cetrorelix không có tryptophan nhưng tyrosine có thể bị oxy hóa, kiểm soát<0.10%.
• Nội độc tố:<0.25 EU/mg, in accordance with the standard for injection.
• Sự ổn định được thực hiện cả về lâu dài và tăng tốc, hỗ trợ thời gian kiểm tra lại 24-36 tháng. Các phương pháp được xác nhận.

3. Được ghi chép đầy đủ và nộp DMF

• Thông tin báo cáo có thể được sử dụng trực tiếp: báo cáo phát triển quy trình (bao gồm chiến lược bảo vệ Cit D-), chương trình và báo cáo xác thực quy trình, xác thực phương pháp phân tích, dữ liệu về độ ổn định, lập hồ sơ tạp chất (các chất đồng phân vi sai, các sản phẩm phân hủy Cit D-, v.v.), xác nhận cấu trúc (NMR, MS, IR) và hồ sơ sản xuất hàng loạt. Hợp tác với-các cuộc kiểm tra tại chỗ.

DMF đã được nộp cho FDA Hoa Kỳ và được phép sử dụng ở Trung Quốc, Hoa Kỳ và Châu Âu.

4. Chuỗi cung ứng, dự trữ nguyên vật liệu đặc biệt

• Cetrorelix sử dụng một số axit amin đặc biệt: Fmoc-D-Nal(2)-OH, Fmoc-D-Phe(4Cl)-OH, Fmoc-D-Pal(3)-OH, Fmoc-D-Cit(Pbf)-OH, Fmoc-D-Ala-OH và chỉ có một số nhà cung cấp những vật liệu này nên chúng tôi đã lập trước kho an toàn và mua từ hai nguồn.

• Cơ sở sản xuất rộng 10 mẫu Anh, tiêu chuẩn cGMP, tuân thủ FDA/EMA/NMPA, ISO 9001:2015.
• Nhà máy tổng hợp: tổng hợp pha rắn tự động, công suất 100 kg
• Xưởng thanh lọc: nhiều bộ HPLC chuẩn bị
• Xưởng-sấy đông lạnh: 30 mét vuông trở lên, máy sấy-đông lạnh công nghiệp
• Khu vực sạch: ISO lớp 7/8
• Phòng thí nghiệm QC: HPLC, UPLC, LC{0}}MS, GC, Cột bất đối
• Hệ thống chất lượng: Kiểm soát thay đổi, Quản lý sai lệch, CAPA, Kiểm toán nhà cung cấp, Đánh giá chất lượng hàng năm. Hợp tác với FDA, EMA, NMPA trong-các cuộc kiểm tra tại chỗ.

Các doanh nghiệp dược phẩm trong nước, đánh giá tính nhất quán của thuốc tiêm bột đông khô cetrorelix: nguyên liệu thô được sử dụng trước đây dao động rất lớn về đồng phân vi phân. Chúng tôi đã cung cấp ba lô xác nhận và quá trình đồng phân hóa vi sai được ổn định ở mức dưới 0,07%. Chúng tôi cũng cung cấp sản phẩm kiểm soát tạp chất phân hủy Cit D- và xác nhận cấu trúc. Họ đã vượt qua cuộc đánh giá thành công và hiện đang mua hàng đều đặn hàng tháng.

Cetrorelix là một loại thuốc được sử dụng phổ biến trong hỗ trợ sinh sản, có cấu trúc phức tạp và tính ổn định của D-Cit là điểm mấu chốt. Chúng tôi đã tích lũy được nhiều kinh nghiệm về loại sản phẩm này, với quy trình ổn định, kiểm soát tốt tạp chất và hồ sơ đầy đủ. Nếu bạn đang phát triển các chế phẩm Cetrorelix và cần API, vui lòng liên hệ với chúng tôi.