API Ganirelix CAS 129311-55-3

API Ganirelix CAS 129311-55-3|Sản xuất cGMP Ganirelix axetat|API đối kháng GnRH|Khoa học-Peptide

Ganirelix API CAS 129311-55-3- Chất đối kháng GnRH để hỗ trợ kích thích buồng trứng kiểm soát sinh sản.Science-Peptide cung cấp Ganirelix Acetate theo tiêu chuẩn cGMP, với quy trình hoàn thiện, hồ sơ tạp chất rõ ràng, hỗ trợ các tuyên bố của Trung Quốc, Hoa Kỳ và Châu Âu và có thể ủy quyền cho DMF. Chào mừng bạn liên hệ với chúng tôi.

Ganirelix ngày càng được sử dụng nhiều hơn trong lĩnh vực hỗ trợ sinh sản. Bệnh nhân trải qua IVF cần kiểm soát kích thích buồng trứng để ngăn ngừa tình trạng nang noãn sớm bị rỗng. Ganirelix là "công tắc chính xác" - hoạt động nhanh-, không có "hiệu ứng bùng phát" - và cùng loại với cetrorelix, một chất đối kháng GnRH khác. Cetrorelix, một chất đối kháng GnRH khác.

 

Nó có cấu trúc như một decapeptide với một số axit amin không tự nhiên theo trình tự: D-Lys, D-Asn, D-Ala, D-Arg, L-Har (arginine cao). Những sửa đổi này mang lại cho nó ái lực cao với thụ thể GnRH, thời gian bán thải vừa phải và có thể được tiêm dưới da một lần mỗi ngày. Dạng bào chế thường là bút tiêm đã được làm sẵn, bệnh nhân có thể tiêm tại nhà.

 

Khoa học-Peptide đã nghiên cứu API peptide trong hơn 20 năm và chúng tôi cũng đã nghiên cứu Ganirelix được vài năm. Những khó khăn trong quá trình tổng hợp peptit này nằm ở việc đưa vào nhiều axit amin loại D- và L-Har, cũng như việc tách tạp chất trong quá trình tinh chế. Hiện tại, chúng tôi có nguồn cung cấp API Ganirelix Acetate ổn định từ gam đến kilôgam, FDA DMF đã được nộp đơn và chúng tôi hỗ trợ Trung Quốc, Hoa Kỳ và Châu Âu tuyên bố. Trong phổ tạp chất, có các sơ đồ kiểm soát hoàn thiện đối với hiện tượng đồng phân vi sai (trao đổi D/L), thiếu peptide và tạp chất bị oxy hóa.

Ganirelix có phải là decapeptide tuần hoàn không? Trên thực tế, nó là một decapeptide tuyến tính không có liên kết disulfide, có cấu trúc đặc biệt: một số axit amin đầu tiên là axit amin loại D- và hai chuỗi bên lysine ở giữa mang các nhóm acyl hóa khác nhau (adamantanecarbonyl và isonicotinoyl).

Các ứng dụng lâm sàng chính:

• Kích thích buồng trứng có kiểm soát (COS): Được sử dụng trong chu kỳ IVF để ngăn chặn đỉnh LH khởi phát sớm và ngăn ngừa rụng trứng sớm. Bắt đầu vào ngày thứ 5 hoặc thứ 6 của chu kỳ kích thích cho đến khi rụng trứng được kích hoạt.
• Kết hợp với FSH: Trong chế độ điều trị rụng trứng, Ganirelix đối kháng GnRH nội sinh, cho phép tác dụng FSH được kiểm soát tốt hơn.
• Không dùng để điều trị lâu dài: thời gian bán thải-ngắn, chỉ thích hợp cho việc sử dụng ngắn hạn-.
• Từ quan điểm API, cấu hình tạp chất của Ganirelix khá đặc biệt: do có nhiều axit amin loại D{0}}, nên đồng phân vi sai (ví dụ: loại D-chuyển về loại L-) là tạp chất chính; Ngoài ra,-các vị trí acyl hóa chuỗi hai bên, nếu quá trình acyl hóa không đầy đủ hoặc acyl hóa không chính xác thì một loạt tạp chất liên quan sẽ được tạo ra. Chúng tôi đã dành rất nhiều nỗ lực trong các lĩnh vực này.

1. Quá trình này đã hoàn thiện, với axit amin D{1}}và quá trình diacyl hóa ở cốt lõi
Những khó khăn trong quá trình tổng hợp Ganirelix nằm ở chỗ nhiều axit amin loại D{0}}không được kết hợp hiệu quả như các loại L- và hai chuỗi bên lysine cần được gắn vào các nhóm acyl hóa khác nhau (axit adamantanecarboxylic và axit isonicotinic), tương ứng. Chúng tôi đã sử dụng chiến lược sau:

• Tổng hợp pha rắn-rắn: Chiến lược Fmoc, khớp nối axit amin loại D-trong thời gian dài, ghép đôi nếu cần.
• Bảo vệ trực giao: Hai lysine bị hủy bảo vệ bằng các nhóm bảo vệ khác nhau (ví dụ: Mtt và Dde) và hai nhóm acyl được kết nối tuần tự sau khi hủy bảo vệ để tránh phản ứng chéo.
• Tinh chế: HPLC chuẩn bị nhiều{0}}bước được thực hiện để tách riêng các chất đồng phân khác biệt, các peptide bị thiếu và các sản phẩm monoacyl hóa (chỉ gắn một nhóm acyl).
• Process validation data: the purity was stable above 99.0%, the proportion of diacylated product was >99,5% và độ đồng phân hóa khác biệt là<0.10% in several successive batches.

2. Kiểm soát chất lượng, tập trung vào các chất đồng phân khác biệt và tạp chất monoacyl hóa
Mỗi lô được phát hành để thử nghiệm theo cGMP, đáp ứng các yêu cầu USP/EP, đồng thời chúng tôi đặc biệt chú ý đến:

• Độ tinh khiết: HPLC Lớn hơn hoặc bằng 99,0%, lô thực tế 99,2%-99,5%.
• Đồng phân vi phân: Axit amin loại D-có thể phân biệt chủng tộc thành loại L-. Chúng tôi đã tách chúng trên cột bất đối độc quyền với sự kiểm soát của<0.10%.
• Tạp chất monoacyl hóa: các chất trung gian chỉ gắn adamantanecarbonyl hoặc chỉ gắn isonicotinoyl. Kiểm soát để<0.15%.
• Thiếu peptide: các vị trí bị thiếu phổ biến có điều khiển, tổng số peptide bị thiếu<0.5%.
• Ôxi hóa tạp chất: tyrosine, tryptophan theo trình tự? Không có tryptophan trong Ganirelix nhưng tyrosine có thể bị oxy hóa, kiểm soát<0.10%.
• Nội độc tố:<0.25 EU/mg, in accordance with the standard for injection.
• Sự ổn định được thực hiện cả về lâu dài và tăng tốc, hỗ trợ thời gian kiểm tra lại 24-36 tháng. Các phương pháp được xác nhận.

3. Có đầy đủ tài liệu và nộp DMF

• Thông tin báo cáo có thể được sử dụng trực tiếp: báo cáo phát triển quy trình (bao gồm các thông số chính của bước diacylation), chương trình và báo cáo xác nhận quy trình, xác nhận phương pháp phân tích, dữ liệu về độ ổn định, hồ sơ tạp chất (các đồng phân vi sai, tạp chất monoacyl hóa, v.v.), xác nhận cấu trúc (NMR, MS, IR) và hồ sơ sản xuất lô. Hợp tác với-các cuộc kiểm tra tại chỗ.

DMF đã được nộp lên FDA Hoa Kỳ và có thể được cấp phép sử dụng ở Trung Quốc, Hoa Kỳ và Châu Âu.

4. Chuỗi cung ứng, dự trữ nguyên vật liệu đặc biệt

• Ganirelix sử dụng một số axit amin chuyên biệt: Fmoc-D-Nal(2)-OH, Fmoc-D-Phe(4Cl)-OH, Fmoc-D-Pal(3)-OH, Fmoc-D-Lys(Mtt)-OH, Fmoc-Lys(Dde)-OH, cũng như hai thuốc thử acyl hóa. Có rất ít nhà cung cấp những vật liệu này nên chúng tôi đã lập kho dự trữ an toàn trước và mua chúng từ hai nguồn.

• Cơ sở sản xuất rộng 10 mẫu Anh, tiêu chuẩn cGMP, tuân thủ FDA/EMA/NMPA, ISO 9001:2015.
• Nhà máy tổng hợp: tổng hợp pha rắn tự động, công suất 100 kg
• Xưởng thanh lọc: nhiều bộ HPLC chuẩn bị
• Xưởng-sấy đông lạnh: 30 mét vuông trở lên, máy sấy-đông lạnh công nghiệp
• Khu vực sạch: ISO lớp 7/8
• Phòng thí nghiệm QC: HPLC, UPLC, LC{0}}MS, GC, Cột bất đối
• Hệ thống chất lượng: Kiểm soát thay đổi, Quản lý sai lệch, CAPA, Kiểm toán nhà cung cấp, Đánh giá chất lượng hàng năm. Hợp tác với FDA, EMA, NMPA trong-các cuộc kiểm tra tại chỗ.

Công ty dược phẩm trong nước, Ganirelix tiêm đánh giá tính nhất quán: nguyên liệu thô được sử dụng trước đây có biến động lớn về quá trình đồng phân hóa vi sai. Chúng tôi đã cung cấp ba lô xác nhận và quá trình đồng phân hóa vi phân được ổn định ở mức dưới 0,06%, đồng thời chúng tôi cũng cung cấp xác nhận kiểm soát và cấu trúc. Họ đã vượt qua cuộc đánh giá thành công và hiện đang mua hàng đều đặn hàng tháng.

Công ty dược phẩm gốc Châu Âu: cần API Ganirelix để nộp đơn ANDA. Chúng tôi đã ủy quyền cho DMF và hợp tác với cơ quan kiểm toán EMA. Kiểm toán viên tập trung vào việc kiểm soát tạp chất monoacyl hóa - chúng tôi đã trình bày chiến lược bảo vệ trực giao và dữ liệu xác thực loại bỏ tinh chế. Quá trình kiểm tra đã được thông qua và API được chúng tôi cung cấp độc quyền.

Công ty dược phẩm Hoa Kỳ: phát triển bút tiêm nạp sẵn Ganirelix, cần độ tinh khiết cao, API nội độc tố thấp. Chúng tôi cung cấp bốn lô liên tiếp với độ tinh khiết 99,3% -99,5% và nội độc tố<0.05 EU/mg (stricter than the standard). They were directly used in the production of preparations and passed the FDA's on-site inspection.

Ganirelix là thuốc chủ chốt trong hỗ trợ sinh sản, có cấu trúc phức tạp và yêu cầu kiểm soát tạp chất cao. Chúng tôi đã tích lũy được nhiều năm kinh nghiệm trong lĩnh vực này, quy trình ổn định và tài liệu đầy đủ. Nếu bạn đang phát triển các chế phẩm Ganirelix và cần API, vui lòng liên hệ với chúng tôi.