API Octreotide CAS 79517-01-4

API Octreotide CAS 79517-01-4|Sản xuất cGMP Octreotide axetat|API khối u to cực/thần kinh nội tiết|Khoa học-Peptide

Octreotide API CAS 79517-01-4 - API peptide dành cho bệnh to cực, khối u thần kinh nội tiết. Khoa học-Peptide cung cấp Octreotide Acetate đáp ứng tiêu chuẩn cGMP, với quy trình hoàn thiện, hồ sơ tạp chất rõ ràng, hỗ trợ cho các tuyên bố của Trung Quốc, Hoa Kỳ và Châu Âu và có thể được ủy quyền cho DMF. Chào mừng bạn liên hệ với chúng tôi.

Octreotide là một trong những chất tương tự chất ức chế tăng trưởng được biết đến nhiều nhất. Bệnh to cực, khối u thần kinh nội tiết (NET), xuất huyết do giãn tĩnh mạch thực quản, viêm tụy - nó có tác dụng và có sẵn ở nhiều dạng bào chế khác nhau: tiêm thường xuyên, vi cầu tác dụng lâu dài (4 tuần một lần) và cho các chỉ định bao gồm nội tiết, tiêu hóa và ung thư.

Cơ chế hoạt động của nó tương tự như cơ chế hoạt động của thuốc ức chế tăng trưởng, nhưng-thời gian bán hủy dài hơn (khoảng 1,5-2 giờ so với. 1-3 phút đối với thuốc ức chế tăng trưởng tự nhiên), do đó thuận tiện hơn khi sử dụng trên lâm sàng. Ở những bệnh nhân mắc bệnh to cực, octreotide có thể kiểm soát nồng độ hormone tăng trưởng và IGF-1; trong các khối u thần kinh nội tiết dạ dày ruột, nó có thể ức chế sự giải phóng hormone và kiểm soát các triệu chứng liên quan đến khối u.

Khoa học-Peptide đã nghiên cứu API peptide trong hơn 20 năm và octreotide là một trong những loài mà chúng tôi đã nghiên cứu từ rất sớm. Octreotide là một peptit 8-có một cặp liên kết disulfua, khó tổng hợp ở mức độ vừa phải nhưng cần có kinh nghiệm chuyên môn để đạt được cấu hình tạp chất ổn định, tính nhất quán của lô tốt và kiểm soát tốt các chỉ số đặc biệt (ví dụ: kích thước hạt và dư lượng dung môi) cho API được sử dụng trong các vi cầu-lâu dài. API Octreotide Acetate của chúng tôi có thể được cung cấp ổn định từ gam đến kilôgam, đã hoàn thành việc nộp hồ sơ DMF của FDA và hỗ trợ Trung Quốc, Hoa Kỳ và Châu Âu tuyên bố. Đặc biệt đối với nguyên liệu thô được sử dụng trong các công thức kính hiển vi tác dụng kéo dài, chúng tôi đã tối ưu hóa quy trình tinh chế và kiểm soát chặt chẽ lượng dung môi còn sót lại và độ ẩm.

Octreotide là một octapeptide tạo thành vòng tròn bằng liên kết disulfide giữa cystein vị trí 2- và 7{4}}, với threoninol ở đầu C-. Nó có hai axit amin loại D-(D-Phe, D-Trp) trong cấu trúc, giúp tăng tính ổn định đối với protease và do đó có thời gian bán hủy dài hơn nhiều so với các chất ức chế tăng trưởng tự nhiên.

Các ứng dụng lâm sàng chính:

• Bệnh to cực: ức chế tiết hormone tăng trưởng, kiểm soát các triệu chứng, giảm mức IGF{2}}1. Thuốc tiêm thông thường được sử dụng để điều trị ban đầu hoặc điều chỉnh liều lượng, còn vi cầu tác dụng kéo dài-được sử dụng để duy trì lâu dài.
• Các khối u thần kinh nội tiết (NET): kiểm soát tiêu chảy và đỏ bừng trong hội chứng carcinoid, ức chế bài tiết hormone trong các NET chức năng và cũng có một số tác dụng chống tăng sinh.
• Chảy máu do giãn tĩnh mạch thực quản cấp tính: hỗ trợ thắt nội soi để giảm áp lực tĩnh mạch cửa, tương tự như thuốc ức chế tăng trưởng.
• Viêm tụy, rò tụy: ức chế tiết enzyme tuyến tụy, thúc đẩy quá trình lành vết rò.

Từ quan điểm API, thị trường octreotide lớn hơn nhiều so với thị trường thuốc ức chế tăng trưởng - vì dạng bào chế vi cầu tác dụng kéo dài (Xanlong) của nó là loại nặng và có nhu cầu lớn về thuốc gốc. Yêu cầu đối với API cũng cao hơn: ngoài độ tinh khiết và tạp chất thông thường, các công thức vi cầu cũng cần tập trung vào sự phân bổ kích thước hạt của API, dung môi còn sót lại, độ ẩm và các chỉ số khác.

Chúng tôi đã làm việc với những khách hàng tạo ra các vi cầu có độ bền-lâu dài và chúng tôi biết họ lo ngại về điều gì: độ đồng nhất cao từ- đến{2}} mẻ, cấu hình tạp chất ổn định, dung môi dư tuân thủ ICH Q3C và kiểm soát độ ẩm, nếu không thì quá trình xử lý các vi cầu sẽ gặp vấn đề.

1. Công nghệ hoàn thiện, được tối ưu hóa đặc biệt cho các dạng bào chế vi cầu
Lộ trình tổng hợp octreotide không phức tạp, tổng hợp pha - rắn-của tiền chất tuyến tính, chu trình pha lỏng-để tạo thành liên kết disulfua. Tuy nhiên, để đạt được độ tinh khiết cao, độ tạp chất thấp và phù hợp cho công thức vi cầu, chúng tôi đã nỗ lực ở một số khía cạnh:

• Tiền chất tuyến tính: Tổng hợp pha rắn-Fmoc, vì có axit amin loại D- và threoninol đầu cuối C- (không phải axit amin tiêu chuẩn) trong chuỗi nên các điều kiện ghép cần phải được tối ưu hóa. Chúng tôi đã làm việc này trong nhiều năm và sản lượng peptide thô ổn định.
• Chu kỳ hóa: Quá trình oxy hóa nhẹ trong pha lỏng, hình thành chính xác liên kết disulfide 2-7. Chúng tôi kiểm soát chặt chẽ lượng chất oxy hóa và độ pH, hiệu suất chu trình hóa ổn định ở mức hơn 95%, với hàm lượng các đồng phân không khớp rất thấp.
• Tinh chế: Chuẩn bị HPLC nhiều{0}}bước: Đối với công thức vi cầu, chúng tôi đã thêm bước loại bỏ dung môi còn sót lại ở cuối quá trình tinh chế để đảm bảo rằng dư lượng acetonitril, TFA, v.v. tuân thủ ICH Q3C ( Nhỏ hơn hoặc bằng 410ppm acetonitril).
• Làm khô-đông lạnh và nghiền thành bột: Sau khi-làm khô đông lạnh, sự phân bố kích thước hạt của bột được kiểm soát theo nhu cầu. Khách hàng của Micrososphere thường yêu cầu một phạm vi kích thước hạt nhất định, chúng tôi có thể điều chỉnh quá trình nghiền thành bột theo nhu cầu.

Dữ liệu xác nhận quy trình cho thấy độ tinh khiết được ổn định ở mức trên 99,0% với các cấu hình tạp chất chồng chéo cao trong các lô liên tiếp.

2. Kiểm soát chất lượng, bao gồm các mục tiêu cụ thể cho công thức vi cầu
Mỗi lô API Octreotide được phát hành theo yêu cầu của cGMP và các hạng mục thử nghiệm bao gồm các chỉ mục chung và chỉ mục quan tâm đến các chế phẩm kính hiển vi:

• Hàm lượng: 95,0%-105,0% dựa trên khan và không dung môi, phù hợp với USP/EP.
• Độ tinh khiết: HPLC Lớn hơn hoặc bằng 99,0%, lô thực tế thường là 99,2% -99,5%.
• Các chất liên quan: tạp chất đơn lẻ Nhỏ hơn hoặc bằng 0,15%, tạp chất tổng cộng Nhỏ hơn hoặc bằng 1,0%.
• Các tạp chất chính: các đồng phân không khớp liên kết disulfide, các tạp chất bị oxy hóa (tryptophan, methionine?), các peptide bị thiếu, các chất nhị trùng, các đồng phân vi phân D-Trp. Octreotide không có Met, nhưng Trp dễ bị oxy hóa), thiếu peptide, chất làm mờ, đồng phân vi sai D-Trp, tất cả đều có phương pháp kiểm soát và định lượng.
• Dung môi dư: acetonitril, TFA, metanol,… phù hợp với ICH Q3C.
• Độ ẩm: Nhỏ hơn hoặc bằng 5,0%, có thể kiểm soát ở mức thấp hơn (ví dụ Nhỏ hơn hoặc bằng 2,0%) theo yêu cầu của khách hàng.
• Phân bổ kích thước hạt (theo yêu cầu): D90, D50, v.v. có sẵn.
• Chỉ số an toàn: nội độc tố<0.25 EU/mg, microbial limit in accordance with the Pharmacopoeia.

Tính ổn định mang tính lâu dài-và nhanh chóng, hỗ trợ thời gian kiểm tra lại 24-36 tháng. Các phương pháp phân tích được xác nhận và tuân thủ ICH Q2 và USP/EP.

3. Có đầy đủ tài liệu và nộp DMF
Octreotide có lộ trình nộp đơn hoàn chỉnh và thông tin chúng tôi cung cấp có thể được sử dụng trực tiếp cho ANDA hoặc nộp đơn thuốc gốc trong nước:

• Báo cáo phát triển quy trình (với các thông số chính, đặc biệt là điều kiện chu kỳ hóa, kiểm soát dung môi dư)
• Báo cáo và chương trình xác thực quy trình (nhiều{0}}dữ liệu hàng loạt) báo cáo xác thực phương pháp phân tích
• Dữ liệu về độ ổn định (dài hạn,{0}}yếu tố tác động, tăng tốc)
• Báo cáo khối phổ không đồng nhất (có xác nhận cấu trúc)
• Hồ sơ sản xuất lô thông tin chứng thực kết cấu (NMR, MS, IR)
• Kết hợp với-kiểm tra tại chỗ

API Octreotide của chúng tôi đã hoàn thành việc nộp đơn DMF của FDA và có thể được phép sử dụng ở tuyên bố của Trung Quốc, Hoa Kỳ và Châu Âu. Nếu bạn cần CEP Châu Âu, chúng tôi cũng có thể hợp tác với bạn.

4. Chuỗi cung ứng ổn định với dự phòng nguyên liệu quan trọng
Trong số các axit amin được sử dụng cho octreotide, có một số vật liệu đặc biệt (Fmoc-D-Phe-OH, Fmoc-D-Trp(Boc)-OH, dẫn xuất threoninol), có chu kỳ thu mua dài. Chúng tôi đã thực hiện một số điều:

• Ít nhất hai nhà cung cấp đủ tiêu chuẩn về nguyên liệu chính, kiểm tra nhà máy thường xuyên.
• Thiết lập kho dự trữ an toàn cho những nguyên vật liệu có thời gian thực hiện mua sắm dài.
• Nhiều dây chuyền sản xuất với lịch trình song song.
• Chế độ hợp tác: Bán hàng API, ủy quyền DMF, chuyển giao công nghệ, đóng gói tùy chỉnh.

Sản xuất phun chung:cho ăn trực tiếp, độ hòa tan tốt, làm đầy vô trùng không có vấn đề.
Phát triển/sản xuất công thức kính hiển vi lâu dài:Chúng tôi tối ưu hóa việc kiểm soát độ ẩm và dung môi còn sót lại cho khách hàng vi mô của mình, đồng thời cung cấp dữ liệu kích thước hạt. Một khách hàng đã thực hiện thử nghiệm thí điểm kính hiển vi với nguyên liệu thô của chúng tôi và quá trình phát hành diễn ra suôn sẻ.
Hồ sơ chung:Chuẩn bị cho ANDA hoặc nộp đơn chung trong nước, cần có gói API đầy đủ. Chúng tôi cung cấp dữ liệu xác thực và ủy quyền DMF.
Đánh giá tính nhất quán:các giống được liệt kê để đánh giá tính nhất quán, chúng tôi cung cấp chất lượng nghiên cứu ban đầu phù hợp với dữ liệu so sánh hồ sơ tạp chất và API.
R&D và thí điểm:Cung cấp số lượng nhỏ, từ vài gam đến vài chục gam.

• Cơ sở sản xuất rộng 10 acres, tiêu chuẩn cGMP, tuân thủ FDA, EMA, NMPA, được chứng nhận ISO 9001:2015.
• Nhà máy tổng hợp: tổng hợp pha rắn-tự động, công suất 100 kg
• Nhà máy tinh chế: Nhiều bộ HPLC chuẩn bị với khả năng rửa giải nâng cao cho dung môi còn sót lại
• Xưởng-sấy đông lạnh: 30 mét vuông trở lên, máy sấy-đông lạnh công nghiệp, có thể kiểm soát kích thước hạt
• Khu vực sạch: ISO lớp 7/8
• Phòng thí nghiệm QC: HPLC, UPLC, LC{0}}MS, GC, Máy đo độ ẩm
• Hệ thống chất lượng: Kiểm soát thay đổi, Quản lý sai lệch, CAPA, Kiểm toán nhà cung cấp, Đánh giá chất lượng hàng năm, FDA, EMA, Kiểm tra cơ sở NMPA.

Khách hàng A, một công ty dược phẩm trong nước,-dự án kính hiển vi lâu dài: họ đang phát triển các kính hiển vi octreotide và sự biến động dung môi còn sót lại của nguyên liệu thô được sử dụng trước đây là lớn, dẫn đến sự không nhất quán giữa các lô xử lý bằng kính hiển vi. Theo yêu cầu của họ, chúng tôi đã kiểm soát dư lượng acetonitril dưới 200ppm (thấp hơn nhiều so với tiêu chuẩn ICH) và độ ẩm dưới 2%. Họ đã tiến hành ba đợt thử nghiệm thí điểm với nguyên liệu thô của chúng tôi và đường cong phát hành rất nhất quán và dự án hiện đã đi vào sản xuất hàng loạt lâm sàng.

Octreotide là sản phẩm chủ yếu của các chất tương tự chất ức chế tăng trưởng, có nhu cầu lớn trên thị trường, đặc biệt là dạng bào chế vi cầu tác dụng kéo dài có yêu cầu cao đối với API. Chúng tôi đã tích lũy hơn 10 năm kinh nghiệm trong sản phẩm này, với công nghệ hoàn thiện, kiểm soát tạp chất tốt và kiểm soát độ ẩm và dung môi dư được tối ưu hóa, đặc biệt dành cho khách hàng vi mô. Nếu bạn đang phát triển công thức octreotide, cho dù đó là dạng tiêm thông thường hay vi cầu tác dụng lâu dài, đồng thời cần một nhà cung cấp API ổn định và tuân thủ, vui lòng trao đổi với chúng tôi.